行業新聞

 

 

薦讀 | 藥品說明書的規范性與風險控制 ——以新型抗腫瘤藥為例
發布時間:[ 2020-01-16 ]  訪客[ 127 ]
 

摘  要

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件,也是控制藥品風險的重要工具。如何規范撰寫說明書,是每個藥品上市許可持有人都面臨的問題。目前在腫瘤治療領域,隨著對腫瘤發病機制研究的不斷深入,越來越多的創新藥獲批上市,改善了廣大腫瘤患者的生存預后。本文以抗腫瘤藥為例,探討藥品說明書的撰寫規范及其在風險管理中發揮的作用。

關鍵詞

藥品說明書;風險管理;藥物警戒;全生命周期

藥品說明書是控制藥品風險的重要工具。如何規范撰寫說明書,是每個藥品上市許可持有人都面臨的問題。目前在腫瘤治療領域,隨著對腫瘤發病機制研究的不斷深入,人口老齡化和腫瘤確診率不斷提高,抗腫瘤領域的創新藥獲批數量日益增加,改善了腫瘤患者的生存預后。本文以抗腫瘤藥為例,探討藥品說明書的撰寫規范及其在風險管理中發揮的作用。

一、說明書產生過程

新藥研發是一項龐大的系統工程。從化合物篩選到臨床前動物試驗、人體試驗再到獲批上市,需要對總體研發計劃進行科學規劃。從審評的角度,企業研發最終成果一是工藝,二是產品,三是說明書;而唯一對所有公眾和其他企業公開的信息即是說明書。

說明書是指以文體的方式對某產品進行相對詳細表述,使受眾認識、了解某產品。其最核心的基本特征是真實性,其次要求科學性,即所有數據來源是經過科學方法驗證的;此外還需要具有條理性、通俗性描述,具有可閱讀的實用性。同時,藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件,是選用藥品的法定指南。藥品說明書是藥品信息重要來源之一,也是醫師、藥師、護師和患者治療用藥時的科學依據,還是藥品生產、供應部門向醫藥衛生人員和人民群眾介紹宣傳藥品特性,指導合理、安全用藥和普及醫藥知識的主要媒介。

說明書是總體科學研發計劃的結果,凝聚了科學依據、產品設想、開發計劃和研發策略等諸多內容。科學依據包括疾病流行病學情況、治療現狀、未能滿足的醫療需求、對該領域進展的看法(前景)、同類藥物的進展。在產品設想中,應考慮其特點、優勢和目標產品特性。開發計劃包括設計研發步驟、制定研究規劃、制定關鍵評價點和確定決策標準(是繼續還是終止)部分內容。不同適應癥應考慮不同的研發策略,比如常見疾病和罕見疾病適應癥不同,二線藥物與一線藥物治療目標不同,導致開發計劃也不盡相同。

換句話說,藥品研發過程就是以說明書制訂為導向(targetproductprofile,TPP)的過程。藥品說明書的內容應以臨床需求為目標,比如判斷藥品受眾、劑量、用法,包括與同類藥物相比有何優勢,解決哪些臨床問題,特別是在當前很多抗腫瘤藥開發針對不同瘤種,決定哪個腫瘤更合適,都可以通過對說明書的梳理完成。

藥品說明書是產品研發的全過程、所有數據的結晶。因此,說明書應從進入臨床試驗開始啟動構思,是早期“播種”;在進入關鍵研究時,“孕育”說明書的主要框架、啟動撰寫工作,臨床試驗完成后,建議與監管部門溝通開會,共同探討安全性數據庫及專業術語的遴選;在“收獲”環節,說明書撰寫應在提交NDA前基本成形,新藥上市注冊申請時只需要補充新的數據即可。通常藥品說明書的撰寫可花費3~8個月的時間。

實際上,藥品上市前開展的臨床試驗可納入研究對象非常有限,以抗腫瘤藥為例,由于靶點明確、作用機制清晰,申辦方可以通過體外研究初步判斷藥品的有效性,因此上市前不需要開展上千樣本的臨床研究即可判斷有效性。有效性可以通過數據推演,但安全性的問題必須通過足夠大的樣本量才能暴露,因此需要申辦方在上市后不斷豐富與完善藥品安全性信息,即不斷豐富說明書內容,這也是藥品全生命周期管理的新內容。在選擇和計劃、執行、數據收集、識別和分析、評估的閉環過程中,藥品說明書是公司核心數據或核心安全信息的集中展示,也對比同類藥品臨床數據和非臨床數據的主要窗口。

說明書建議由注冊醫學人員牽頭撰寫,同時需要藥品的安全性、臨床研究、臨床藥理、藥學、非臨床研究、統計學以及醫學撰寫等相關多方參與。說明書行文應流暢通順,用詞準確,有邏輯地表述研究結果。作為代表國家公信力的公開審評內容,說明書撰寫應注意醫學術語表達與科學邏輯并重。

二、說明書與藥品風險管理

盡管各個國家和地區的法規不同,對說明書的內容有不同取舍,但是其核心理念一致,即讓利益相關方更加清楚明白地理解說明書的內容,從而保障其醫療決策的權利。

(一)說明書撰寫的總體原則

說明書是安全用藥風險管理的重要組成部分,是患者安全用藥必需的科學信息。說明書不能存在宣傳和誤導的信息,如未批準適應癥或用法用量,不能在說明書的其他內容部分予以暗示或建議;當有證據表明,說明書的信息不準確、錯誤或者有誤導時,必須予以更新。

以某種精神類藥品為例。該藥物沒有針對青少年的適應癥,但在其黑框警告中寫明18歲以下兒童使用可導致自殺風險增加。通常來說,監管部門不會在沒有兒科適應癥的情況下提示兒童用藥的情況,以免引起醫療專業人士的誤解,即認為藥物可以拓展至兒童使用,但對于此類藥物,臨床中可能存在著將使用者拓展至兒童的情況,而這一信息屬于影響患者安全的信息,因此需要特殊標示。

再如針對非小細胞肺癌的藥物,一些企業在說明書臨床試驗部分中將其他瘤種的研究結果納入;或是針對艾滋病藥物的說明書中,一些企業納入了用于乙型肝炎患者的研究結果,這些帶有暗示的適應癥未獲得監管部門的認可,不宜寫入說明書。

與有效性數據不同的是,如研究其他適應癥時發現確鑿的安全性數據應該納入說明書的注意事項或安全事項中,以引起使用者的關注。此外,慎重撰寫有暗示安全性更好的描述,如陽性對照研究中,寫出腹瀉發生率25%vs40%。

(二)中國與美國、歐盟說明書格式與內容對比

無論是國產仿制藥、創新藥還是進口藥,盡早開始撰寫說明書都意義重大。以進口藥為例,歐盟和美國的說明書體系完全不同,歐盟按照系統闡述不良反應,而美國則基于臨床試驗結果。因此,提前了解不同監管部門的安全性評價策略,有助于適應患者和醫生的認知習慣。

各國家或地區的法規和指導原則體系不同,審評對研究資料內容取舍存在差異,不同時間段申報導致內容差異,本質上反映出審評原則和理念的差異。

(三)我國說明書相關法律法規管理體系

我國說明書相關法律法規管理體系包括《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《新藥審批辦法》《新生物制品審批辦法》《進口藥品管理辦法》《仿制藥品管理辦法》《藥品注冊管理辦法》《藥品說明書和標簽管理規定》等。種種要求充分體現了說明書的法律地位和重要性。其中,2006年5月頒布的《關于印發化學藥品和生物制品說明書規范細則的通知》(國食藥監注〔2006〕202號)對說明書的格式予以細化,目前我國監管部門沿用說明書格式見圖1。

(四)我國說明書中不良反應撰寫

我國目前說明書內容中,與安全性相關的內容包括警示語、不良反應、禁忌和注意事項。以下重點闡述不良反應部分書寫。

1、不良反應的定義

不良反應的定義是在按規定劑量正常應用藥品的過程中產生的有害而非所預期的、與藥品有因果關系的反應。新藥研發中,治療劑量尚未確定時,所有符合上述條件的,均可視為不良反應。

以某藥為例,其說明書上用法用量寫的是10~20mg,這意味著在這一區間應用,患者的獲益風險比最佳,當臨床用藥高于20mg,即使藥量增加,患者獲得的療效也不會增加,或者帶來額外的安全性風險;當臨床用藥低于10mg 時,患者無法獲得療效,但安全性風險仍然存在。因此,說明書注明的高低劑量,與收益風險比不是線性關系,臨床應用時應特別注意。

值得注意的是,不良反應不是包括所有的不良事件,除非有病理生理基礎表明治療與不良事件的相關性。盡可能使用不良反應,減少不良事件的描述,以便于醫生和患者重點關注。不良反應部分僅包含可能對醫護人員做出治療決策以及監測和指導對患者有幫助的信息。避免出現在說明書描述如:“雖然有某事件發生,但不能確定與藥物的關系”,同時避免詳盡列出每個報告的不良事件(包括少見和輕微的、通常在沒有藥物治療時觀察到或并非與藥物治療合理相關的不良事件)。此類列表并不一定是有益的,而且往往會掩蓋更具有臨床意義的信息。舉例來說,如果某藥的用法用量是每日兩次、每次25mg,那么說明書無需列明每日一次、每次25mg的不良反應發生情況。簡而言之,說明書越清晰、越簡潔越好。

2、不良反應的內容

不良反應的內容組成不僅關注藥品本身通過關鍵研究、其他研究和上市后研究獲得的不良反應,同時也關注同靶點相同藥理活性或結構類似產品的不良反應。

不良反應的結構框架包括總體描述、臨床試驗數據和上市后數據。總體描述闡明其需要重點關注的問題和總體安全性特征;可根據藥品擬開發適應癥情況,不良反應數據撰寫可按不同臨床試驗數據逐個撰寫,亦可將不同臨床試驗數據匯總分析,具體撰寫方式可與監管部門溝通。試驗數據需注明來源,列出常見不良反應和嚴重不良反應,同時提示應特別關注的不良反應以及相關產品重要安全性信息。

總體描述提供最具有臨床重要性的信息,如:①有重大臨床意義的不良反應(黑框、警告和注意事項中的內容,可表述為參閱警告和【注意事項】);②最常見的不良反應(治療組中發生率≥10%,或至少是安慰劑組的2倍);③較高停藥的,或其他需要臨床干預的(劑量調整、其他治療等)。這些重要的安全性信息應在黑框、警告和注意事項中列出,即便如此,還需要在不良反應第一條列出。

不良反應主要內容是根據臨床試驗數據進行具體描述。在展開具體描述前,FDA要求相同機制上市的第二種藥品做出意義聲明,即由于每項臨床試驗的條件各不相同,在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不良反應率不能直接與另一種藥物在其他試驗中觀察的不良反應率進行比較,目前國內對此尚無要求。描述部分需要依次列明數據庫來源、具有臨床指導意義的安全性問題、常見不良反應、不常見不良反應、需要特別關注的安全性問題和同類產品的重要安全性問題。

不良反應數據來源是對用于提取不良反應數據的整個臨床試驗數據庫的描述,包括總體暴露情況(患者人數、劑量、時間表、持續時間)、暴露人群的人口學統計特征、發生暴露的試驗設計(如安慰劑對照、陽性對照)及安全性數據庫的任何排除項。以信迪利單抗注射液說明書為例,在【不良反應】中對安全性特征進行了總結:

信迪利單抗的安全性總結數據來自于540例接受信迪利單抗單藥或聯合化療治療的患者,包括的臨床研究有:

CIBI308A101(N=213)、CIBI308B201(ORIENT-1,N=96)、CIBI308A201(ORIENT-2,N=94)、CIBI308C301(ORIENT-3,N=109)、CIBI308D201(N=28)。腫瘤類型包括:非小細胞肺癌 (N=186)、食管癌(N=107)、經典型霍奇金淋巴瘤(N=96)、NK/T 細胞淋巴瘤(N=28)、神經內分泌腫瘤(N=24)、黑色素瘤(N=22)、肝癌(N=19)、腸癌(N=16)、胃癌(N=16)、膽管癌(N=13)、胰腺癌(N=6)、壺腹部腫瘤(N=3),以及Li-Fraumeni綜合征、宮頸癌、食管肉瘤、腎上腺神經母細胞瘤各1例。上述研究中531例接受了200mg每3周1次的信迪利單抗治療,各有3例分別接受1mg/kg、3mg/kg、10 mg/kg每2周1次的信迪利單抗治療。接受信迪利單抗單藥治療的占89.8%,接受信迪利單抗聯合化療治療的占10.2%。信迪利單抗中位給藥時間為4.0個月(范圍:0.5~21.8個月),34.3%的患者接受信迪利單抗治療≥6個月,14.3%的患者接受信迪利單抗治療≥12個月

其次需要關注臨床具有指導意義的信息,如常見、嚴重和顯著不良反應導致的減量或停藥,以甲磺酸侖伐替尼膠囊說明書為例,在【不良反應】中描述為:

在REFLECT研究中(見【臨床試驗】),侖伐替尼組大部分患者(99%)都發生過至少一次不良反應。侖伐替尼治療的患者(≥20%)中觀察到的最常見不良反應如下,按頻率降序排列:高血壓(45%)、疲乏(44%)、腹瀉(39%)、食欲下降(34%)、體重降低(31%)、關節痛/肌痛(31%)、腹痛(30%)、掌跖紅腫綜合征(27%)、蛋白尿(26%)、出血事件(25%)、發音困難(24%)、甲狀腺功能減退癥(21%)和惡心(20%)。

侖伐替尼組中有75%的患者發生3級或以上不良反應。侖伐替尼治療組患者(≥5%)中觀察到的最常見的3級或以上不良反應是高血壓(24%),體重降低(8%),疲勞(7%),血膽紅素升高(7%),蛋白尿(6%),血小板計數降低(5%),肝性腦病(5%),γ-谷氨酰轉移酶升高(5%),出血事件(5%)和天冬氨酸氨基轉移酶升高(5%)。

侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應(≥2%)為出血事件(5%)、肝性腦病(5%)、肝衰竭(3%)、腹水(3%)和食欲下降(2%)。

不良反應導致62%接受侖伐替尼治療的患者減量或中斷用藥。侖伐替尼治療組中最常見的導致減量或中斷用藥的不良反應(≥5%)為疲乏(10%)、食欲下降(8%)、腹瀉(8%)、蛋白尿(7%)、高血壓(6%)和掌跖紅腫綜合征(5%)。

在侖伐替尼治療組中,20%的患者因不良反應而終止治療。導致侖伐替尼停藥的最常見不良反應(≥1%)為疲乏(2%)、出血事件(2%)、肝性腦病(2%)、高膽紅素血癥(1%)和肝衰竭(1%)。

常見的不良反應信息需要數據詳實、標準明確、表格適宜。數據詳實是指常見不良反應列表中的數據應該來源于安慰劑對照和(或)劑量-效應研究,前提是好監測的單組數據庫中的總體發生率可用于說明在接受治療的患者中觀察到的情況,一般情況下,只有最詳實的數據才應列于表格中。標注明確至表格應附有對表格中所反映數據來源的說明,將不良反應納入表格的依據以及不良反應發生率的推導方式。其中,不良反應表格數量以1個為適宜。此外一般表格還包括1個臨床癥狀和體征的表格,1個實驗室檢查的表格。

不常見的不良反應要重視因果關系。要確定發生頻率非常低的不良事件是否由某種藥物引起是非常困難的,通常會存在大量此類事件的報告,其中大多數并非由該藥物引起。因果關系的典型理由包括:①相對于藥物使用的發生或終止時間;②根據藥物的已知藥理學具有合理性;③在治療人群中的發生率高于預期;④發生的事件為典型的藥物引起的不良反應(如肝壞死、粒細胞缺乏癥、StevensJohnson綜合征)。這些不良反應一旦發生,無需與安慰劑或其他對照判斷,即可判斷與藥物相關。如果嚴重事件為典型的藥物引起的不良反應,即使發生單個事件也可以作為納入列表的依據。但是當不存在這些理由時,則不應將事件納入列表。此外,當存在有力證據表明藥物引起了非嚴重的低頻不良事件時,也應列出該事件。

需要特別關注的安全性問題是指與用藥明確相關的,需要提醒醫生護士和患者特別關注的問題。如同類產品的重要安全性問題,與機制、結構相關的安全性問題,例如免疫毒性、胎兒毒性等。

3、不良反應撰寫的一般原則

對于能夠明確與用藥存在因果關系的不良反應,無論嚴重與否、罕見與否,都應寫入說明書。此外,在不良事件判斷相關性的五級標準中,國際一般不列入可能與藥物無關的不良反應,但國內仍需重新分析,進一步判定可能無關的不良事件與研究藥物的相關性,并提供所有≥3級不良事件的判定依據和改判依據(包括從“可能無關”改判為“可能有關”和“無關”的不同情況);經進一步判定后重新呈現不良反應,建議將進一步判定后仍為“可能無關的”的不良事件不納入不良反應;對此監管部門建議,隨著藥品上市后評價的開展,新數據支持確實可以排除的,再將上述不良事件排除。

另外,對于罕見的嚴重不良反應,如前述情況及橫紋肌溶解、特發性血小板減少性紫癜、腸套疊等,臨床發現有依據認為事件和藥物之間存在發生率極低的因果關系,一定要列入說明書,如果沒有也要作為上市后重點監測的內容。

確定不良反應的發生率通常是從所用數據庫中的所有同類不良事件報告中得出的,不建議根據個別研究者認為與藥物暴露有因果關系的一小部分事件報告來確定發生率。根據個別研究者的判斷來選擇要納入發生率計算的事件會導致確定的發生率存在偏倚和不一致。此外,發生概率低于安慰劑的不良事件,建議不要納入,不良反應是基于安全性數據的研究結果,應該基于描述性信息,而不需要對此進行評述。

不良反應中表格呈現的一般原則:①匯總數據。如不同研究之間不良反應發生率差別不大,可匯總數據,增加精準度。②不良反應分類。采用標準術語,盡可能歸類,例如鎮靜、嗜睡、困倦歸為一種。③按序排列。如性質接近的不良反應,按降序排列;頻率不確定的,按嚴重程度由高到低排列。④頻率臨界值選擇。明確注明(與數據庫大小、適應癥等有關)。⑤定量數據。應有明確標 準(正常值上線的n倍)。⑥基數。表格的每一列都需要有基數(N=患者人數)。⑦低于安慰劑發生率的不良反應,原則上不納入,除非有特別關注的。⑧顯著性檢驗。原則上省略,除非基于設計完善的比較性研究結果。

三、說明書與藥品全生命周期的風險管控

說明書是重要的風險控制手段,我國也將說明書的完善視作重要的上市后監管工作。2018年以來,國家藥監部門針對所有創新藥在批準說明書的同時會批準一項風險控制計劃,列明重點監測的內容,由藥品評價中心跟進,以促進藥品說明書的不斷更新。

此外,ICH E2E提供的藥物警戒計劃明確,潛在相關的風險如有也應寫進說明書,此外缺失信息,包括兒童用藥、老年用藥、肝腎功能缺乏患者用藥情況,都是非常重要的安全性信息,監管部門希望藥品上市后盡可能開展更多的研究,以此完善說明書的內容。

綜上所述,作為藥品研發的結晶和重要風險控制手段,說明書會隨著信息的不斷完善更新補充。說明書在科學審評過程中會發揮越來越重要的作用,通過明確規范說明書的撰寫要求,從而有利保障患者用藥安全亦將愈顯重要。

作者簡介
楊志敏,主任藥師,高級審評員,國家藥品監督管理局藥品審評中心化藥臨床一部部長。專業方向:藥品臨床審評

本文引自:楊志敏.藥品說明書的規范性與風險控制——以新型抗腫瘤藥為例[J].中國食品藥品監管.2019.11(190):40-47.

來源/中國食品藥品監管雜志

上一篇: 最新醫保目錄1月1日實施,這些中藥飲片、中成藥、中藥注射液被限!(附名單)
下一篇: 剛剛!最高領導人對肺炎疫情作出重要指示
   相關文章
重磅!一票制來了 [ 2020-03-30 ]
國新辦發布會實錄:中醫藥是人類抗疫的重要武器,愿與各國分享并提供支援 [ 2020-03-23 ]
【重磅】國家藥監局印發通知,全國開展中藥飲片專項整治,三省開展行動! [ 2020-03-24 ]
國家衛健委:關于印發公眾科學戴口罩指引的通知 [ 2020-03-18 ]
紐約中藥需求量飆升!海外抗疫之戰或將是中醫藥全球復興之戰 [ 2020-03-13 ]

 

 



商務工具醫保目錄查詢 | 航班查詢 | 萬年歷 | 急救知識 | 天氣預報 | 地圖查詢 |
                 火車票查詢 | 酒店查詢 | 疾病查詢 | 醫院查詢 | 手機查詢 | 身份證查驗 |

蕪湖綠葉制藥有限公司2009年 © 版權所有 │有關聲明綠葉郵箱 FTP服務│魯ICP備05023892號

 

极速时时彩单双技巧 快乐十分基本走 1分赛车基本走势图 甘肃快三走势图甘 澳洲幸运5官网真实吗 济南小姐包夜 极速十一选五开奖结果 网上配资 山东11选5走势图 广西快三 五星组选120秘籍 排列3排列5五行选号走势图表 qvod 日韩成人片 浙江快乐十二任五胆拖价目表 雪诺和塞布尔 浙江体彩2o选5走势图 南国七星彩论坛